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Aug 31, 2023

Der Serumferritinspiegel während des Krankenhausaufenthalts ist mit Brain Fog nach COVID verbunden

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13095 (2023) Diesen Artikel zitieren 1756 Zugriffe auf 102 Altmetric Metrics-Details Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist weltweit nach wie vor eine Epidemie. Am meisten

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 13095 (2023) Diesen Artikel zitieren

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102 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bleibt weltweit eine Epidemie. Die meisten Patienten leiden unter Restsymptomen, dem sogenannten „Long COVID“, zu dem respiratorische und neuropsychiatrische Symptome gehören. Brain Fog, eines der Symptome von Long-COVID, stellt ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar, da es die Lebensqualität der Patienten auch nach der Genesung von der Krankheit beeinträchtigen kann. Allerdings sind weder die Pathogenese noch die Behandlung dieser Erkrankung unbekannt. Wir haben uns in dieser Studie auf den Serumferritinspiegel konzentriert und mithilfe von Fragebögen Informationen über das Auftreten von Brain Fog gesammelt. Dabei haben wir herausgefunden, dass hohe Ferritinspiegel während des Krankenhausaufenthalts mit dem Auftreten von Brain Fog verbunden waren. Darüber hinaus haben wir mithilfe von Propensity-Score-Analysen Störfaktoren so weit wie möglich ausgeschlossen und festgestellt, dass Ferritin in den meisten Modellen unabhängig mit Brain Fog assoziiert war. Wir führten eine Phasenanalyse durch und bewerteten die Wechselwirkung jeder Phase mit dem Ferritinspiegel und Brain Fog. Wir fanden eine positive Korrelation zwischen dem Serumferritinspiegel während des Krankenhausaufenthalts und dem Brain Fog nach COVID-19. Hohe Ferritinspiegel bei Patienten mit Brain Fog können auf den Beitrag einer chronischen Entzündung zur Entstehung von Brain Fog zurückzuführen sein. Diese Studie liefert einen neuen Einblick in den pathogenen Mechanismus von Brain Fog nach COVID-19.

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist endemisch. Obwohl Impfstoffe die Sterblichkeitsrate senken1, leiden Berichten zufolge mehr als 80 % der Patienten noch mehrere Monate nach Beginn an Restsymptomen2. Das Post-Coronavirus-Syndrom (COVID) (auch als Long-COVID bezeichnet) umfasst Atemwegsbeschwerden wie Atemnot, Husten und Schleim sowie Symptome im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Symptomen wie Riech- und Geschmacksstörungen, Müdigkeit, kognitive Beeinträchtigung, Konzentrations- oder Gedächtnisprobleme und Delirium3 . Die Definition von Long COVID variiert; Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) erklären, dass die Symptome 4 Wochen nach der Infektion beginnen4, und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gibt an, dass die Symptome 12 Wochen nach der Infektion beginnen und mindestens 2 Monate anhalten5. Long-COVID ist ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit, da es selbst nach einer milden COVID-Infektion die Arbeit und die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann6,7,8. Eines der häufigsten und schwerwiegendsten Symptome von Long COVID ist Brain Fog. Es wird als ein veränderter Bewusstseinszustand definiert, in dem eine Person weniger wach, aufmerksam, aufmerksam und konzentriert ist als gewöhnlich9,10. Brain Fog ist nicht spezifisch für Long-COVID, und der Begriff Brain Fog wurde vor der Coronavirus-Epidemie 2019 (COVID-19) erwähnt und ist ein allgemeiner Begriff für Benommenheit oder Benommenheit. Brain Fog hat nach der COVID-19-Epidemie verstärkte Aufmerksamkeit erhalten. Viele Menschen leiden nach einer COVID-19-Erkrankung unter Brain Fog, was die Lebensqualität und geistige Leistungsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt. In einem früheren Bericht wurde darauf hingewiesen, dass bei 81 % der Patienten, die sich selbst in einer Neuro-COVID-Klinik vorstellten, Brain Fog festgestellt wurde und einige von ihnen im MRT des Gehirns Anomalien aufwiesen11.

Es wird angenommen, dass Brain Fog durch eine Neuroinflammation verursacht wird12. Verglichen mit der Prävalenz von Brain Fog, die wir empirisch nach gewöhnlichen Virusinfektionen der oberen Atemwege kennen, ist die Prävalenz von 17,8 % 2 Monate nach der COVID-19-Infektion recht hoch13. Dieser Unterschied zwischen häufigen Virusinfektionen der Atemwege und COVID-19 zeigt, dass Neuroinflammationen, die zu Brain Fog führen, möglicherweise mit der spezifischen Pathogenese von COVID-19 zusammenhängen. Kürzlich wurde berichtet, dass die Überaktivierung von Gehirnmonozyten bei Patienten mit COVID-19 zu einer Neuroinflammation führt14,15.

In diesem Zusammenhang stellten wir die Hypothese auf, dass die Überaktivierung von Monozyten bei COVID-19 Brain Fog verursacht. Hier konzentrierten wir uns auf Serumferritin, einen häufigen klinischen Entzündungsmarker, und untersuchten den Zusammenhang zwischen Ferritinspiegeln und Brain Fog nach COVID-19.

Das Higashiosaka City Medical Center ist das zentrale öffentliche Krankenhaus der Stadt Higashi-Osaka, einer Stadt in der japanischen Region Kinki mit einer Gesamtbevölkerung von etwa 500.000 Einwohnern. Dieses Krankenhaus ist ein tertiäres medizinisches Zentrum in der Präfektur Osaka, das Behandlungen für COVID-19 anbietet. Bei allen Patienten wurde durch positive Nasopharyngealabstrich-Polymerasekettenreaktion (PCR) COVID-19 diagnostiziert. Im Allgemeinen waren die in unser Krankenhaus eingelieferten Patienten entweder älter oder hatten ein hohes Risiko für schweres Atemversagen; Patienten, die eine tracheale Intubation benötigten, wurden jedoch in andere Krankenhäuser verlegt, die eine Intensivbehandlung bei Atemversagen aufgrund von COVID-19 anboten. Nachdem sie Akutmedikamente gegen COVID-19 erhalten hatten, wurden sie entlassen oder in Rehabilitationskrankenhäuser, Langzeitpflegekrankenhäuser oder Intensivkrankenhäuser verlegt, wo sie bei schwerem Atemversagen eine tracheale Intubation durchführen mussten.

Wir haben das Post-COVID-Syndrom durch den Versand von Fragebögen untersucht. Die Fragebögen wurden den Patienten mindestens 5 Monate nach der Aufnahme zugesandt. Antworten auf die Frage: „Fühlen Sie sich einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 benommen oder unkonzentriert?“ und „Fühlen Sie sich 3 Monate nach Ausbruch von COVID-19 benommen oder unkonzentriert?“ wurden in die Kategorien 0 = nie, 1 = selten, 2 = gelegentlich, 3 = häufig oder 4 = immer eingeteilt. Diese Studie umfasste Patienten, die zwischen dem 10. Oktober 2020 und dem 31. Oktober 2021 in unser Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Teilnehmer wurden entsprechend ihrem Aufnahmedatum in drei Gruppen eingeteilt: dritte Welle, 10. Oktober 2020 bis 28. Februar 2021 (Befragung im Mai). 10, 2022); vierte Welle, 1. März 2021 bis 20. Juni 2021 (Befragung am 10. Mai 2022); und fünfte Welle, 21. Juni 2021 bis 31. Oktober 2021 (Befragung am 25. März 2022). An Patienten, die in unserem Krankenhaus verstorben sind, wurden keine Fragebögen verschickt. Fragebögen wurden an 1061 Patienten verschickt, von denen 404 antworteten. Wir haben 253 Patienten einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 in die Analyse einbezogen, mit Ausnahme derjenigen, die einen Tag im Krankenhaus waren, für die keine Daten zu Ferritin, C-reaktivem Protein (CRP) oder der Anzahl weißer Blutkörperchen vorlagen, und derjenigen, die das Gehirn verlassen hatten Nebelfrage leer (Abb. 1). Wir schlossen 229 Patienten ein, als die Daten 3 Monate nach Beginn verwendet wurden, was weniger als 1 Monat war, da mehr Patienten die Brain Fog-Frage leer ließen.

Patientenauswahl.

Die folgenden Daten wurden aus den Krankenakten gesammelt, nämlich Alter, Geschlecht, Tage im Krankenhaus, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Trachealintubation oder nicht, maximale Anzahl weißer Blutkörperchen, Anzahl roter Blutkörperchen, Thrombozytenzahl sowie Albumin- und Kreatininspiegel , Na, K, Peak-CRP, D-Dimer, Procalcitonin, HbA1c und Behandlung.

Der Fragebogen wurde verwendet, um Brain Fog-Scores einen Monat nach Ausbruch der COVID-19-Infektion zu erhalten („Keine Symptome“:0, „wenige“:1, „manchmal“:2, „häufig“:3, „immer“:4). Patienteneigenschaften und Ferritinspiegel wurden in Gegenwart und Abwesenheit von Brain Fog verglichen. Sofern nicht anders angegeben, wurden kategoriale Variablen mithilfe eines Chi-Quadrat-Tests und eines kontinuierlichen Mann-Whitney-U- oder Student-t-Tests getestet. Darüber hinaus wurde der maximale Ferritinspiegel jeder Brain-Fog-Punktgruppe mithilfe der linearen Regression analysiert.

Um Confounder weitestgehend auszuschließen, wurden Propensity-Score-Analysen durchgeführt. Einige Variablen (Modell 1; Alter, Geschlecht, Modell 2; Alter, Geschlecht, CRP und Leukozyten, Modell 3; Alter, Geschlecht, CRP, Leukozyten, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Intubation und maximale Sauerstoffdosis, Modell 4; Alter, Geschlecht , CRP, WBC, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Intubation, maximale Sauerstoffdosis, D-Dimer, Kreatinin, Natrium, Kalium, Albumin, Anzahl roter Blutkörperchen, Thrombozytenzahl und Procalcitoninwerte, Modell5; Alter, Geschlecht, CRP, WBC, Länge (z. B. Krankenhausaufenthalt, Intubation, maximale Sauerstoffdosis, D-Dimer, Kreatinin, Natrium, Kalium, Albumin, Anzahl roter Blutkörperchen, Thrombozytenzahl und Procalcitonin-Werte, Remdesivir, Steroidtherapie, Antikörper-Cocktail-Therapie) wurden durch logistische Regression unter Verwendung der Anwesenheit zurückgeführt von Brain Fog als Prädiktor. Jeder Patientenneigungswert wurde als Wahrscheinlichkeit berechnet, in eine bestimmte Gruppe eingestuft zu werden. Die Variablen jedes Modells wurden aus folgendem Grund ausgewählt: Modell 1; grundlegender sozialer Hintergrund, Modell 2; entzündungsbezogene Parameter, Modell 3; Faktoren, die zur Bestimmung des Schweregrads verwendet werden, Modell 4: Faktoren einschließlich Auslöser bakterieller Entzündungen, Modell 5: Faktoren einschließlich Behandlung. Nach dem „Greedy Pair Matching“ wurde jede Patientengruppe anhand der nächstgelegenen Neigungswerte abgeglichen, und wir verglichen die beiden Gruppen mithilfe des Wilcoxon-Signed-Rank-Tests.

Schließlich wurde der Beitrag des Ferritinspiegels zum Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Brain Fog zwischen den einzelnen COVID-19-Phasen mithilfe eines Permutationstests getestet. Insbesondere wurden die Ferritinwerte von Personen mit Brain Fog und Personen ohne Brain Fog innerhalb jeder Phase zufällig permutiert und die mittleren Differenzwerte von Personen mit Brain Fog und Personen ohne Brain Fog auf der Grundlage von 5000 Proben berechnet. Anschließend wurde ein einseitiger p-Wert als Anteil der Stichprobenwerte berechnet, bei denen die wahre mittlere Differenz lag. Alle Analysen wurden mit Python 3 (Python Software Foundation, Wilmington, DE, USA) durchgeführt.

Diese Studie wurde gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki zur Forschung am Menschen durchgeführt. Alle Methoden wurden gemäß den relevanten Richtlinien und Vorschriften sowie Beobachtungsstudien durchgeführt. Die Ethikkommission des Higashiosaka City Medical Center genehmigte das Studiendesign und -protokoll und verzichtete aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie auf die Notwendigkeit einer Einverständniserklärung.

Von den 253 analysierten Patienten hatten 126 (49 %) Patienten einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 Brain Fog (62 Patienten hatten Kategorie 1, 48 Patienten hatten Kategorie 2, 12 Patienten hatten Kategorie 3 und 4 Patienten hatten Kategorie 4). In der dritten Welle gab es 65 Patienten, in der vierten Welle 93 und in der fünften Welle 95. Die Tage vom Aufnahmedatum bis zur Fragebogenzustellung betrugen in der dritten Welle 512 ± 30 Tage für Patienten mit Brain Fog und 487 ± 59 Tage für Patienten ohne Brain Fog, 373 ± 24 Tage für Patienten mit Brain Fog und 386 ± 47 Tage für Patienten ohne Brain Fog in der vierten Welle. 217 ± 25 Tage für Patienten mit Brain Fog und 214 ± 29 Tage für Patienten ohne Brain Fog in der fünften Welle; Gesamt für die dritte bis fünfte Welle: 349 ± 120 Tage für Patienten mit Brain Fog und 349 ± 119 Tage für Patienten ohne Brain Fog. Der Anteil der Patienten an jeder Welle mit Brain Fog betrug 49 %, 49 % bzw. 51 %, und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen mit und ohne Brain Fog (p = 1,0, 1,0 bzw. 0,96). Die Patienteneigenschaften mit und ohne Brain Fog sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts betrug für beide Gruppen 13,7 ± 7,0 bzw. 12,3 ± 8,5 Tage. Die maximale Sauerstoffdosis war bei Patienten mit Brain Fog höher als bei Patienten ohne (5,2 ± 9,5 vs. 2,8 ± 3,0 l/min, p = 0,0069). In der Gruppe mit Brain Fog befanden sich 21 (16,7 %) Patienten mit trachealer Intubation und in der Gruppe ohne Brain Fog 10 (7,9 %). Es gab keinen signifikanten Unterschied in den CRP-Spitzenwerten während des Krankenhausaufenthalts zwischen Patienten mit und ohne Brain Fog (7,1 ± 5,6 vs. 6,5 ± 6,0 mg/L, p = 0,41).

Wir haben auch die Daten von 229 Patienten auf der Grundlage des Vorliegens von Brain Fog 3 Monate nach Ausbruch von COVID-19 analysiert. Von den 229 analysierten Patienten hatten 95 (41 %) Patienten Brain Fog (46 Patienten hatten Kategorie 1, 38 Patienten hatten Kategorie 2, 7 Patienten hatten Kategorie 3 und 4 Patienten hatten Kategorie 4). Patienteneigenschaften mit und ohne Brain Fog sind in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführt.

Die maximalen Ferritinwerte während des Krankenhausaufenthalts waren bei Patienten mit Brain Fog signifikant höher als bei Patienten ohne Brain Fog 1 Monat nach Ausbruch von COVID-19 (Median 944,3 ng/ml, Interquartilbereich 471,9–1778,3 ng/ml vs. 685,9, 401–1168 ng/ml). ml, p = 0,008) (Abb. 2a). Der maximale Ferritinspiegel korrelierte positiv mit dem Brain Fog-Wert als kontinuierliche Variable (p = 0,018) (Abb. 2b). Wir haben auch die Patientendaten 3 Monate nach Ausbruch von COVID-19 analysiert. Die maximalen Ferritinwerte während des Krankenhausaufenthalts waren bei Patienten mit Brain Fog höher als bei Patienten ohne Brain Fog, jedoch nicht signifikant (p = 0,14) (ergänzende Abbildung 1A). Der maximale Ferritinspiegel korrelierte positiv mit dem Brain Fog-Spiegel als kontinuierliche Variable (p = 0,001) (ergänzende Abbildung 1B).

Die Korrelation zwischen Brain Fog-Werten und Ferritinwerten. (einen Monat nach Ausbruch von COVID-19). (a) Der Mann-Whitney-U-Test wurde ausgewertet. Die maximalen Ferritinwerte veränderten sich zwischen den beiden Gruppen signifikant (p = 0,008). (b) Die höchsten Ferritinwerte in jedem Brain Fog-Wert werden in einem Boxplot ausgedrückt. Die lineare Regression ergab eine gestrichelte Linie zwischen den Ferritin-Spitzenwerten und den Brain Fog-Werten (p = 0,018).

Der Hintergrund des Patienten kann den Zusammenhang zwischen Ferritinspiegeln und Brain Fog einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 verfälschen. Daher haben wir mehrere Modelle entwickelt, die Neigungswerte verwenden, um diese Faktoren anzupassen. Die Hintergrundmerkmale nach dem Propensity-Score-Matching sind in der Ergänzungstabelle 2 dargestellt. Nach Anpassung an Störfaktoren hatte die Gruppe mit Brain Fog in den Modellen 1–4 immer noch signifikant höhere Ferritinspiegel als die Gruppe ohne Brain Fog, höhere, aber nicht signifikant höhere Werte in Modell 5. (Modell 1: Median 944,3 ng/ml, IQR 471,9–1778,25 ng/ml, vs. 687,1 ng/ml, 402,75–1179,5 ng/ml; Modell 2: 944,3 ng/ml, 471,9–1778,25 ng/ml, vs. 687,1 ng/ml, 402,75–1179,5 ng/ml; Modell 3: 831,9 ng/ml, 426,1–1431,75 ng/ml vs. 687,1 ng/ml, 392,23–1158,5 ng/ml, Modell 4: 886 ng/ml, 445,58–1559,5 ng/ml, vs. 687,1 ng/ml, 391,08–1142,75 ng/ml, Modell 5: 814,5 ng/ml, 417,5–1416,0 ng/ml, vs. 724,5 ng/ml, 391,65–1140,5 ng/ml) (Tabelle 2).

Diese Studie umfasste Patienten in der dritten bis fünften Welle der COVID-19-Epidemie in Japan, und der Beitrag des Ferritinspiegels zum Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Brain Fog 1 Monat nach Beginn wurde zwischen den einzelnen Phasen bewertet. Der Zusammenhang zwischen Ferritinspiegeln und Brain Fog war in der fünften Welle deutlich stärker als in der dritten Welle (p = 0,019) (Abb. 3). Die Hintergrundmerkmale der Patienten in der dritten bis fünften Welle sind in der Ergänzungstabelle 3 aufgeführt.

Interaktion. Einfluss der Phasen auf den Zusammenhang zwischen Ferritinspiegel und Brain Fog. Der Zusammenhang zwischen dem Beitrag des Ferritinspiegels zum Unterschied zwischen Patienten mit Brain Fog und ohne Brain Fog wurde in jeder Phase mithilfe eines Permutationstests bewertet. Es wurde eine signifikante Heterogenität im Zusammenhang zwischen Ferritinspiegel und Brain Fog festgestellt.

Wir haben die Symptome von Brain Fog nach COVID-19 bei Patienten, die in unser Krankenhaus aufgenommen wurden, anhand eines Fragebogens untersucht. Patienten mit Brain Fog wiesen 1 Monat nach Beginn der COVID-19-Erkrankung während des Krankenhausaufenthalts signifikant höhere Spitzenferritinwerte auf als Patienten ohne Brain Fog, und die Werte von Brain Fog korrelierten positiv mit den Spitzenwerten von Ferritin während des Krankenhausaufenthalts. Nach Anpassung an Hintergrundfaktoren mithilfe von Neigungsscores waren die Ferritinspiegel unabhängig voneinander mit Brain Fog assoziiert, außer in Modell 5. Die Ergebnisse könnten Hinweise zum Verständnis der Pathogenese von Long COVID und Brain Fog liefern, die noch ungeklärt sind. Ferritin könnte das Potenzial als diagnostischer Biomarker haben und zur Entdeckung von Behandlungsmethoden führen.

Ferritin ist ein Eisenspeicherprotein, das bei Anämie im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen erhöht ist und ein Indikator für chronische Entzündungen ist16. Ferritin wird hauptsächlich in der Leber produziert und durch Interleukin-18 (IL-18) stimuliert, das aufgrund einer Virusinfektion aus Monozyten freigesetzt wird. Die Still-Krankheit bei Erwachsenen und das Hämophagozytose-Syndrom sind die repräsentativen Erkrankungen, bei denen Monozyten überaktiviert sind17 und deren IL-18-Spiegel im Serum Berichten zufolge hoch sind18,19. Charakteristisch für sie sind auch hohe Serumferritinwerte. CRP, ein weiteres Entzündungsreaktionsprotein, wird hauptsächlich in der Leber produziert, stimuliert durch Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-6 (IL-6), die aufgrund einer bakteriellen Infektion aus Monozyten freigesetzt werden20. In dieser Studie gab es einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 keine signifikanten Unterschiede bei Markern wie CRP und Procalcitonin, Markern einer bakteriellen Infektion, zwischen Patienten mit und ohne Brain Fog. Frühere Untersuchungen berichteten von hohen IL-18- und IL-1β-Spiegeln im Serum bei Long-COVID-Patienten4. Eine andere Studie berichtete, dass die Hemmung der Aktivierung des Inflammasoms NOD-, LRR- und Pyrindomänen-haltiges Protein 3 (NLRP3), die mit der angeborenen Immunität und der Monozytenaktivierung verbunden ist, ein therapeutisches Ziel für Long COVID8 sein könnte. Daher können hohe Serumferritinspiegel bei Patienten mit langem COVID die entzündlichen Eigenschaften von Monozyten widerspiegeln. Eine Aktivierung von Monozyten und Mikroglia sowie erhöhte Chemokine werden bei einer COVID-19-Infektion der Gehirnhäute und des Plexus choroideus von Patienten beobachtet14,21. Es wird auch angenommen, dass eine Neuroinflammation, einschließlich Monozyten und Mikroglia, mit Brain Fog zusammenhängt12. In diesem Zusammenhang ist es nicht überraschend, dass der Serumferritinspiegel ein potenzieller Marker für Neuroinflammation und Brain Fog sein kann, wie diese Studie zeigt.

Für die Diagnose von Long COVID gibt es zwei Kriterien: die CDC- und die WHO-Definition. Im ersten Fall beginnt die Erkrankung einen Monat nach Beginn4, während sie im zweiten Fall drei Monate nach Beginn anhält und mehr als zwei Monate anhält5. Um beide Kriterien nutzen zu können, haben wir einen Fragebogen erstellt, in dem nach den Symptomen 1 und 3 Monate nach Ausbruch von COVID-19 gefragt wurde. Wir haben vollständige Brain Fog-Daten von 253 Patienten in einem Monat nach Ausbruch von COVID-19 erhalten, jedoch nur von 229 in 3 Monaten nach Ausbruch von COVID-19. Die genauen Gründe, warum die Ansprechrate hinsichtlich der Symptome 3 Monate nach Beginn niedriger war als 1 Monat nach Beginn, bleiben unklar. Die Patienten, die den 3-Monats-Fragebogen leer ließen, hatten möglicherweise Schwierigkeiten bei der Beantwortung der Frage, da sie sich zu diesem Zeitpunkt nicht an ihren Zustand erinnern konnten. Da die Stichprobengröße kleiner war und die Daten möglicherweise durch unbekannte Faktoren beeinflusst wurden, haben wir uns entschieden, die Hauptergebnisse unserer Analyse der Daten einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 einfach anhand der CDC-Kriterien zu präsentieren: Symptome, die vier Wochen nach Ausbruch beginnen.

Es ist bekannt, dass der Schweregrad von COVID-19 mit der Entwicklung von Brain Fog verbunden ist. In einer früheren, auf Fragebögen basierenden Studie wurde berichtet, dass bei Patienten, die zu Beginn schwere Atemwegssymptome aufwiesen, und bei Patienten, die auf die Intensivstation eingeliefert wurden, die Wahrscheinlichkeit höher war, dass sie Brain Fog9 entwickelten. Wir haben auch gezeigt, dass Brain Fog mit einer höheren Sauerstoffdosis verbunden ist. Der Schweregrad der Erkrankung ist ein möglicher Störfaktor für den Zusammenhang zwischen Brain Fog und Ferritin, da Ferritin auch mit dem Schweregrad von COVID-19 assoziiert ist22. Daher haben wir mithilfe von Neigungsscores gezeigt, dass der Zusammenhang zwischen Brain Fog und Ferritinspiegeln auch nach Berücksichtigung von Hintergrundfaktoren, einschließlich der Sauerstoffverabreichung, einem der Schweregradindikatoren einer COVID-19-Infektion, signifikant blieb. Daher deutet dies darauf hin, dass Ferritin unabhängig mit Brain Fog assoziiert ist. Frühere Studien berichteten, dass weibliche Patienten anfälliger für eine langfristige COVID23-Erkrankung sind, in dieser Studie gab es jedoch keinen Unterschied nach Geschlecht. In Modell 5, das die Art der Behandlung umfasst, war der Unterschied im Ferritinspiegel bei Patienten mit und ohne Brain Fog nicht signifikant. Die Steroidtherapie zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Brain Fog. Kortikosteroide können Veränderungen in der Wahrnehmung, der Stimmung und im Schlaf hervorrufen und zu Gedächtnisstörungen und Demenz führen. Wir können nicht ausschließen, dass eine spät einsetzende Steroidpsychose die Analyse und das Ergebnis beeinflusst hat. Der Zusammenhang zwischen Ferritinspiegeln und Brain Fog kann jedoch nicht allein durch Steroidpsychose erklärt werden, da sich die Symptome einer Steroidpsychose wie Depression, Manie, Delirium und Psychose von den Brain Fog-Symptomen unterscheiden und der Beginn einer Steroidpsychose relativ akut ist und dies nicht der Fall ist Letzte lange24.

Der Zusammenhang zwischen Brain Fog und Ferritin schwächte sich gegenüber früheren Daten in der dritten und vierten Welle ab, während der Prozentsatz der Patienten mit dieser Erkrankung in jeder Phase konstant blieb. Dies kann auf einen Recall-Bias zurückzuführen sein, der sich stark auf die Antworten der Patienten auf einen Fragebogen auswirken kann, sowie auf die Unterschiede im Hintergrund der Patienten in den einzelnen Befragungswellen. Beispielsweise war das Durchschnittsalter der Patienten in der fünften Welle jünger als das der Patienten in der dritten und vierten Welle. Es wird berichtet, dass der Ferritinspiegel bei älteren Patienten höher ist als bei jüngeren Patienten25. In dieser Hinsicht ist die Stärke des Zusammenhangs zwischen Ferritinspiegeln und Brain Fog möglicherweise nicht über alle Altersgruppen hinweg konsistent. Darüber hinaus waren die Hintergründe, der Schweregrad von COVID-19 und die Behandlungen für ins Krankenhaus eingelieferte Patienten möglicherweise über die Phasen hinweg nicht konsistent. Ein weiterer möglicher Grund ist, dass die Art des endemischen Virusstamms mit dem Auftreten von Brain Fog zusammenhängt. COVID-19 kann über lange Zeiträume ansteckend sein und die Intensität der Entzündungsauslösung variiert von Stamm zu Stamm. Beispielsweise verursachte der in der fünften Welle vorherrschende δ-Stamm26 eine hohe Pathogenität und Mortalität, während der Omicron-Stamm, der nach dem δ-Stamm vorherrschte, eine geringere Pathogenität verursachte27. Daher müssen die Prävalenz von Long-COVID und die mit der Entwicklung von Brain Fog verbundenen Faktoren weiterhin untersucht werden.

Eine Diagnose von Brain Fog ist nicht gesichert und manchmal ist es schwierig, eine Diagnose zu stellen, da sie nur aus den Beschwerden des Patienten abgeleitet werden kann. Die Symptome von Brain Fog variieren jedoch, einschließlich unspezifischer Symptome wie Vergesslichkeit, Trübung und Konzentrationsschwäche28, und es gibt keinen Goldstandard für die Diagnose von Brain Fog. Einige Forscher verwendeten die diagnostischen Kriterien für myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS), da die Symptome und die Pathophysiologie ähnlich sind29. Patienten müssen Krankenhäuser aufsuchen, um die Diagnose „Brain Fog“ stellen zu lassen, und sich bei Bedarf medizinischen Gesprächen, Untersuchungen und Testproben unterziehen. Obwohl die Genauigkeit der Diagnose begrenzt ist, können Fragebögen, wie wir sie in dieser Studie zum Sammeln von Informationen per Telefon oder Smartphone-Anwendung verwendet haben, eine praktische alternative Methode sein. Eine Einschränkung des Fragebogens in dieser Studie besteht darin, dass nicht festgestellt werden konnte, ob die Symptome des Patienten bereits vor dem Ausbruch von COVID-19 bestanden hatten, was sich möglicherweise auf die Ergebnisse ausgewirkt hat. Daher ist die Entwicklung von Biomarkern für die objektive Diagnose von Brain Fog von entscheidender Bedeutung. Die Messung des Serumferritinspiegels ist weder invasiv noch teuer und kann bei der Identifizierung von Hochrisikopopulationen hilfreich sein. Darüber hinaus wird erwartet, dass Hochrisikopatienten identifiziert werden können, die eine Bildgebung des Gehirns benötigen, wie z. B. Translokatorprotein-Positronenemissionstomographie (TSPO-PET) und Magnetresonanzspektroskopie (MRS), die die Monozytenaktivierung genauer misst und zur Beurteilung der bei ME beobachteten Neuroinflammation verwendet wird /CFS-Patienten30.

Eine Einschränkung dieser Studie bestand darin, dass die Teilnehmer möglicherweise nicht die allgemeine Bevölkerung repräsentierten. Es wurden nur Patienten untersucht, die in einer einzigen japanischen Einrichtung aufgenommen wurden. Patienten, die keinen Krankenhausaufenthalt benötigten oder direkt auf eine Intensivstation eingewiesen wurden, wurden ausgeschlossen. Darüber hinaus antworteten 612 Patienten einen Monat nach Ausbruch von COVID-19 nicht auf die Umfrage. Daher beinhaltete diese Studie einen Selektionsbias und die Generalisierbarkeit dieser Studie ist begrenzt. Eine weitere Einschränkung bestand darin, dass die infektiösen Virusstämme und der Impfstatus von COVID-19 unbekannt waren. Die Biomarker wurden nur während des Krankenhausaufenthalts ausgewertet, nicht vom Ausbruch der Infektion bis zum Ausbruch der Krankheit oder vom Ausbruch der Krankheit bis zum Krankenhausaufenthalt. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Mechanismen aufzuklären, die Brain Fog nach einer COVID-19-Infektion zugrunde liegen.

Zusammenfassend stellten wir eine positive Korrelation zwischen dem Serumferritinspiegel während des Krankenhausaufenthalts und dem Brain Fog nach COVID-19 fest. Hohe Ferritinspiegel bei Patienten mit Brain Fog können auf den Beitrag einer chronischen Entzündung zur Entstehung von Brain Fog zurückzuführen sein.

Der korrespondierende Autor stellt auf begründete Anfrage die während dieser Studie verwendeten, analysierten oder beide Datensätze zur Verfügung.

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Abteilung für Neurologie, Higashiosaka City Medical Center, 3-4-5 Nishiiwata, Higashiosaka, Osaka, 578-8588, Japan

Teruyuki Ishikura, Tomohito Nakano, Takechiyo Tokuda, Hisae Sumi-Akamaru und Takashi Naka

Abteilung für Molekulare Neurowissenschaften, Graduate School of Medicine, Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Teruyuki Ishikura

Abteilung für Neurologie, Graduate School of Medicine der Universität Osaka, Suita, Osaka, Japan

Takaya Kitano

Krembil Research Institute, Toronto Western Hospital, University Health Network, Toronto, ON, Kanada

Takaya Kitano

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TI und TK waren an der Konzeption und dem Design der Studie beteiligt. TI, TT, HS und Ta.N. an der Datenerfassung mitgewirkt. Tonne. trug zur Datenanalyse bei. TI, To.N. und TK entwarf das Manuskript und bereitete die Abbildungen vor. Die Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Teruyuki Ishikura.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ishikura, T., Nakano, T., Kitano, T. et al. Der Serumferritinspiegel während des Krankenhausaufenthalts ist mit Brain Fog nach COVID-19 verbunden. Sci Rep 13, 13095 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40011-0

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Eingegangen: 30. März 2023

Angenommen: 03. August 2023

Veröffentlicht: 11. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40011-0

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